(一)不明原因不孕的定义
不明原因不孕(unexplained infertility,UI)是一种排除性诊断，通常是指通过常规的不孕症检查，包括精液检查、排卵监测、妇科检查、及输卵管检查等，均未发现异常而不孕者。具体而言，需通过一系列的临床病史询问及标准化的检查流程:
①男方精液检查符合WHO的正常标准;
②临床无子宫内膜异位症的体征，包括无痛经及性交痛，盆腔检查或腹腔镜检查基本排除;
③月经周期规律，基础生殖内分泌激素测定正常，超声监测有排卵和(或)子宫内膜活检有分泌期改变;
④输卵管碘油造影或腹腔镜检查示输卵管通畅。
因而，不明原因不孕包括最低限度的生殖功能正常，或者是常规的不孕症相关检查无法发现的生殖功能缺陷的患者。其发病率随诊断技术的提高而逐步下降，据统计，约15%~30% 的不孕夫妇属于此类。其中，在35岁以下的女性中其发病率约为21%，在35岁以上的女性中其发病率约为26%。
（二）不明原因不孕的病因
不明原因不孕的病因复杂，在这些看似正常的夫妇中，其中有一些夫妇确实是正常的，不孕只是一种随机性的延迟，即为生育力正态分布曲线的低限；而另一些夫妇可能存在某种目前常规手段无法检出和验证的病因，这些病因包括：卵泡发育不良、输卵管捕捉及运送卵母细胞异常、难以发现的精子和卵子的受精能力障碍、宫腔隐匿病变致子宫内膜对早期胚胎的接受性差、盆腔隐匿病变如轻度的子宫内膜异位症及免疫因素等。而任何一对诊断为UI 的夫妇均有可能存在其中一项或几项缺陷。
1.卵泡发育不良
小卵泡排卵卵泡在发育至平均径线未达18mm 时便提前出现LH峰，并排卵。B超监测是诊断小卵泡排卵的主要方法。其诊断标准为：尿促黄体激素（LH）（+）日优势卵泡的三维径线平均值小于18mm。尿LH（+）日后24~48小时卵泡消失或明显缩小。卵泡发育不良导致卵母细胞的受孕能力下降，从而引起不孕。
2. 精子和卵子的受精能力障碍
正常的受精需要精卵互相识别后，精子发生项体反应，穿过透明带与卵母细胞融合，完成受精。精子头部的主要结构为浓缩的细胞核和顶体，顶体中含有多种水解酶。其中顶体酶是参与顶体反应的重要酶类物质之一，是顶体反应成功与否的关键。当精子头部进人卵透明带时，顶体酶原被活化为顶体酶，水解卵透明带，使精子穿过卵透明带最终与卵子融合。目前精子功能和质量的检测项目包括：精液常规分析、抗精子抗体检测、精子顶体状态和顶体反应测定、精子染色质结构的评价、精子存活试验、精子膜完整性试验、精子透明质酸结合试验（HBA）、直线运动速度（VSL）、精子一宫颈黏液穿透试验、精子与去透明带仓鼠卵穿透试验、精子与人卵透明带结合及反应试验等。而目前对精液的检查常局限于精子的形态和活动力，并未对精子的受精功能常规进行检查。卵母细胞的透明带（zona pellucid, ZP）上存在ZP1、2P2 和ZP3 三种和精子结合的蛋白质配体，可以特异性地识别和接受精子和卵母细胞的结合，如果这些配体的结构异常，也会导致透明带发育的异常，精卵结合障碍。Liu等的研究发现，精液常规检查正常的不明原因不孕夫妇中，有高达29%的透明带一顶体反应缺陷，这些夫妇行常规IVF- ET受精率低下，甚至可能出现完全不受精。
3.输卵管功能障碍
目前尚无检测输卵管分泌、摄卵、蠕动等功能方面的检查项目。常用的子宫输卵管碘油造影、宫腔镜下输卵管插管通液、腹腔镜下亚甲蓝通液术等仅能观察输卵管外观是否正常、与周围有无粘连、管腔是否通畅。因此，由于输卵管功能障碍导致的不孕被归属于不明原因不孕。
4.宫腔、盆腔隐匿病变宫腔内的病变
如子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤、宫腔粘连、子宫畸形等可通过B超检查获知，但如果病变细微，超声检查可能不能发现。由于这些细微病变仍可能引起生育力下降，从而把有宫腔病变的不孕患者也归类于不明原因不孕中。其中，子宫内膜息肉干扰妊娠过程的作用机制尚不完全清楚，其主要机制是引起胚胎植入所需的内环境改变，可能与不规则子宫出血，子宫内膜长期慢性炎症反应、宫内占位阻止胚胎与内膜接触等有关。黏膜下子宫肌瘤影响辅助生殖技术的成功率已经得到公认。对有黏膜下子宫肌瘤的不孕患者，宫腔镜下子宫肌瘤切除术可提高妊娠率。盆腔隐匿病变如卵巢及输卵管周围粘连、轻度的子宫内膜异位症等可影响排卵、输卵管功能及着床环境，从而引起生育力下降或不孕。
5.免疫因素
生殖过程的许多环节如受精、着床、胎盘发育等都受母体免疫系统的影响。如果免疫功能异常，将会导致受孕失败。存在于血清或生殖道分泌液中的特异性抗精子抗体，可能通过抑制精子移动，阻碍精子穿透及精卵结合，从而引起不孕。目前抗精子抗体对不孕的影响尚未能最终明确，故阳性者不能排除不明原因不孕。对于抗磷脂抗体(antiphospholipld antibodies,APAs)阳性的患者，有研究发现，其在不明原因不孕中发病率明显升高。可能机制是其能够黏附于内皮细胞膜带负电荷的磷脂上，通过阻断花生四烯酸的释放干扰前列环素的产生，影响了正常受精过程。近年来的研究亦发现抗卵巢抗体(antiovaryantibody,AoAb)、白血病抑制因子(leukemiainhibiting factor,LIF)黏蛋白1(mucin 1，MUC1)、基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases，MMPs)及组织金属蛋白酶抑制物(tissueinhibitor of metalloproteinase, TIMPs)、整合素aβy3等也参与不明原因不孕的发病过程。
6.感染
解脲支原体(ureaplasa urealyticum , UU)和沙眼衣原体(chlamydia trachoma，CT)均属寄生于生殖道的原核细胞型微生物。支原体、衣原体阳性者不能作为不孕症的原因。但不明原因不孕患者中支原体感染的概率显著增高。然而单纯从宫颈黏液中分离出UU并不意味着致病，不同类型的UU可能在致病性方面具有差异，目前已分离出Parvo、T960两种生物型和14种血清型，因此对UU的进一步分型鉴定是判断其感染与携带的关键。沙眼衣原体的亚临床感染持续存在，可引起子宫颈、子宫内膜、输卵管、盆腔等炎症，通过免疫应答、干扰受精卵着床和胚胎植入。因此，支原体、衣原体感染可能是影响受孕力的一个原因。
