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多囊卵巢综合征之治疗策略

2024-07-22 17:12:00· 浏览不孕不育
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2008年美国生殖医学会和欧洲生殖胚胎学会对PCOS不孕症的治疗共识已经得到业内较广泛的接受和实践。所推行的“三线”治疗已形成较明确的流程和路径,使临床对PCOS的处理更趋于规范和合理。同时更强调对症治疗前的体质量控制和生活方式的调整。2009年中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组达成的“PCOS诊疗共识”,基本上也沿用了这个国际共识的原则。

1. 生活方式调整

肥胖在PCOS 患者中常见,肥胖与排卵异常、妊娠丢失、妊娠晚期并发症(子痫、妊娠期糖尿病等)有关。PCOS 合并肥胖患者对不孕症治疗反应性降低。2008年 ESHRE发布的 PCOS引起的不孕症治疗共识推荐,减轻体重作为要求生育的肥胖的PCOS 患者的首选治疗。糖尿病、心血管疾病以及与肥胖有关的不良妊娠结局的研究提示,生活方式的改善是肥胖的PCOS患者的一线治疗。然而,无论有无 PCOS,妊娠前减重改善肥胖患者妊娠的活产率的建议尚需要进一步证实。多项观察性研究表明,通过饮食及锻炼进行减重能够改善PCOS 患者自发排卵率,降低体重的5%能有利于妊娠,改善生殖功能。肥胖的治疗是多层面的,涉及行为辅导、生活方式(饮食、锻炼)、药物治疗以及减重手术治疗。避免在低卡路里饮食、高负荷的锻炼、药物减肥和减肥手术的体重快速降低期内受孕,因为这些干预措施对早期妊娠的影响尚未被充分了解和评估。

(1)饮食:低碳水化合物饮食法;低碳水化合物+低血糖负荷饮食;单纯低卡路里饮食也至少可以降低体重5%。

(2)锻炼:单纯依靠锻炼,不能达到降低体重和改善生育结局的效果;饮食控制和锻炼结合可以更好地保持降低体重的长期效果。

(3)药物治疗及减重手术:奥利司他( orlistat )能抑制小肠对脂肪的吸收;西布曲明( sibutramine ),食欲抑制剂,能减低体重,降低雌激素,改善胰岛素抵抗。减重手术可以降低体重,改善PCOS 患者临床表现。现有的文献支持肥胖手术治疗联合药物减重治疗PCOS肥胖患者,但需要大量的临床试验。

2.氯米芬促排卵治疗

氯米芬(clomiphene citrate,CC)仍然是用于无排卵的PCOS 患者一线促排卵首选药物。价格低廉、给药途径方便。主要机制是阻断中枢雌激素,诱导内源性的负反馈,促使垂体卵泡生成素分泌增加,继而刺激卵泡生长。主要的副作用:潮热、头痛、视物异常、多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征、宫颈黏液和内膜的低雌激素效应有个体差异,无确切证据证明此效应会降低妊娠率。

(1)患者的选择:无特定的排除标准,影响治疗效果的主要因素:肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症、年龄;其他影响因素:卵巢体积、月经状态。

(2)用法:从自然周期或撤退出血的第2~5天开始,50~150mg/d,共5天。FDA认为每周期剂量不应大于750mg。

(3)有效性:①75%~80%的 PCOS 患者在使用CC 3~6个周期能够排卵。尽管妊娠率和排卵率之间有差异,但资料显示用CC治疗周期的妊娠率达 22%。②在治疗方式方面,目前有清晰的证据显示联合应用二甲双胍或地塞米松并不能促进CC对促排卵的效果。③CC之外的抗雌激素药物,如他莫西芬,虽然促排卵并不是该药的适应证,但可以用于那些不能耐受潮热等副作用的患者;近来对芳香化酶抑制剂的研究提示,来曲唑可能被作为CC的替代药物。

(4)持续时间:CC治疗6个周期后应该讨论 FSH促排卵和腹腔镜手术的应用;和患者商讨后可以最多进行12个周期;有文献报道6个周期的累计妊娠率为50%~60%。

3.芳香化酶抑制剂促排卵治疗

有研究提示,来曲唑(letrozole, LE)对PCOS患者诱导排卵的结果优于氯米芬,具有更高的促排卵有效率、单卵泡发生率和累积活产率,更低的双胎妊娠率,但由于目前安全性资料样本不够大、观察时间不够长,是否可能取代氯米芬成为PCOS一线促排卵药物尚存在争议。来曲唑的主要机制是阻断外周雌激素的生成,诱导中枢雌激素的负反馈,促使 FSH分泌增加,刺激卵泡生长,并随着卵泡生长和雌激素的升高,逐渐抵消中枢的负反馈。来曲唑主要的副作用:潮热、头痛、内膜偏薄,有个体差异。

(1)患者的选择:无特定的排除标准,临床研究发现其对胰岛素抵抗的肥胖 PCOS患者较为适合,并且因卵泡产生的外周雌激素水平逐渐升高,可逐渐抵消负反馈造成的FSH释放,单卵泡发育概率增加,对PCOS患者更为合适。因来曲唑的低雌激素作用,传统上用于对乳腺癌的激素治疗,因此在肿瘤患者生育力保存的治疗中,首选来曲唑促排卵。

(2)用法:从自然周期或撤退出血的第2~5天开始,2.5~5.0mg/d,共5天,目前其药物使用说明书中尚未标注可用于促排卵治疗,对患者应该充分知情同意。

(3)有效性:①文献显示大概88.5%PCOS患者、61.7%的排卵周期在使用LE 后能够排卵,妊娠率达46.5%,活产率达29.9%。②近来对芳香化酶抑制剂的研究提示,虽然来曲唑药物说明中不孕症治疗还不是其适应证,但其也许可以能被作为CC的替代药物,前提是与患者充分讨论其风险和益处。

(4)持续时间:目前没有充足的数据说明 LE应该持续的周期时间,建议参考氯米芬来讨论 FSH促排卵和腹腔镜手术的应用。

4.胰岛素增敏剂 主要为双胍类(二甲双胍)。

(1)二甲双胍:研究显示二甲双胍可以降低 PCOS 患者空腹胰岛素水平,但对BMI和腰臀比没有持久作用。二甲双胍对排卵的改善作用与生活方式改善所获得的结果类似。单独应用CC比单独应用二甲双胍有更高的排卵率、妊娠率和活产率。与单独应用CC相比,二甲双胍+CC只对BMI>35或CC抵抗的PCOS患者有更好的治疗效果。二甲双胍的应用指征仅局限于合并糖耐量异常的PCOS 患者。2010年ESHRE/ASRM提出二甲双胍只能在PCOS合并葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance,IGT)时使用。

(2)2014年RCOG指南提出,虽然药物的安全性得到了证实,但无胰岛素抵抗指征的PCOS患者不建议使用胰岛素增敏剂。尽管一些非对照研究认为二甲双胍妊娠期应用是安全的,对预防产科并发症有益,但糖耐量异常的孕妇在妊娠期是否还要继续应用胰岛素增敏剂需要产科医生慎重权衡风险和益处后决定。

5.促性腺激素及GnRH激动剂

(1)方案:①促性腺激素小剂量递增方案,37.5~50IU起始,维持7~14天,若无优势卵泡生长(直径大于10mm)加量50%维持1周,直至优势卵泡出现,维持剂量并监测卵泡生长直至成熟。研究显示递增方案在单卵泡发育方面较递减方案更加安全。②联合应用促性腺激素和GnRH激动剂:抑制PCOS患者体内过高的LH,以期改善妊娠结局,但联合应用方案OHSS率增加,而对流产率和多胎妊娠率的影响尚无结论,所以不推荐GnRH激动剂用于常规PCOS患者的促排卵治疗。

(2)监测:促排卵中进行严格监测,监测基础状态,充分告知患者 OHSS和多胎妊娠的风险,促排卵中要监测直径>10mm的所有卵泡。研究显示,多于3个直径>16mm或多于4个直径>14mm的卵泡需中止促排卵;更严格的标准:多于2个直径>14mm或大于3~4个直径>10mm的卵泡中止促排卵;在38岁以下妇女,如果多于2个直径>16mm或多于1个直径>16mm并且2个直径>14mm 卵泡时,不用hCG是比较谨慎的做法。

(3)效果:应用低剂量方案(37.5~50IU起始),70%周期出现单卵泡发育,妊娠率>20%,多胎妊娠率5.7%,OHSS率1%。

6.腹腔镜卵巢手术(laparoscopic ovarian drilling,LOD)

(1)指征:①一线促排卵药抵抗的无排卵 PCOS 患者;②高 LH 患者;③无方便的监测随访条件、同时需要了解输卵管等盆腔情况的患者。

(2)方法:用单极电凝或激光,经气腹腹腔镜或经阴道注水腹腔镜,每个卵巢4个孔即可产生效果,实践中以4~10个孔较常见。

(3)效果:腹腔镜卵巢打孔手术后可以出现单卵泡发育概率增加,而没有OHSS和多胎妊娠。50%患者在术后需要药物促排卵,如果术后1年仍无排卵可以应用CC,6个月后仍无效则应用 FSH。CC抵抗患者应用LOD或FSH作为国际共识的二线治疗,两者相比持续妊娠率和活产率无差异。该方法较为适合苗条的高雄激素血症、卵巢增大和卵泡数目较多的病例,对肥胖的胰岛素抵抗患者效果不明显。

(4)安全性:近期并发症:778例中,2例因出血需改行开腹手术,1例肠道损伤;较常见的远期并发症为卵巢周围粘连、卵巢功能减退和卵巢早衰。因其打孔使用的器械对卵巢的热损伤较为常见,目前有专家建议将LOD 作为三线治疗,而不赞成广泛推广。

7. 辅助生殖技术

(1)指征:IVF是PCOS患者的三线治疗选择,一般是因为合并其他指征,极少是顽固性 PCOS反复促排卵失败导致。

(2) 并发症:OHSS。因 PCOS患者多个小卵泡的促性腺激素阈值很接近,在常规刺激下较易发生OHSS。因此一系列的预防措施和方案应重点考虑。例如:预防性口服二甲双胍,降低促性腺激素的剂量,Coasting,GnRH 拮抗剂促排卵方案联合GnRH 激动剂替代hCG激发卵母细胞成熟,使用孕酮而不是hCC 进行黄体支持,获卵数大于 15~20 枚时全部胚胎冷冻,预防性静脉胶体液扩容、皮质激素口服,适量抗凝等方案预防和治疗OHSS。

(3)其他:对OHSS高风险的PCOS患者,目前的选择还有应用木成熟卵母细胞体外成熟技术;可避免大剂量和长时间促性腺激素的刺激,几乎完全不会发生卵巢刺激的不良反应。但因其相对低的妊娠率,目前尚未成为主流的PCOS的助孕治疗方案。可以预料,未来对该类患者的治疗会更倾向于这种安全、高效和价廉的方式。

8. 远期健康问题处理 RCOG2014 指南建议所有 PCOS患者均应得到远期健康咨询。

(1) 孕前诊断 PCOS 的患者应被告知在孕24~28 周进行妊娠期糖尿病的筛查。

(2) 超重/肥胖,或未超重但存在心血管疾病高危风险的PCOS患者需要性 OGTT;空腹血糖6.1~6.9mmol/L,75g 葡萄糖后2小时血糖7.8~11.1mmo/L 者,需要每年行一次 OGTT。

(3)目前没有证据认为PCOS增加乳腺癌和卵巢癌的风险。对稀发月经或闭经的患者建议至少3~4个月应用孕激素撤退出血一次

(4)PCOS的妇女可以进行心血管疾病风险评估,包括了解是否肥胖,是否缺乏运动习惯,是否有吸烟嗜好,有无2型糖尿病家族史、高血脂、高血压、糖耐量异常等高危因素。

(5)督促PCOS患者改善生活方式和饮食,降低体重,BMI 在40以上,生活方式改善和药物治疗无效者可以建议减肥外科手术。

PCOS 为影响女性一生的内分泌和代谢性疾病,因其发病人群广泛、病因复杂不明、临床表现的异质性等,导致对其的临床诊断和治疗长期存在争议,期待更多、更高质量的循证医学证据能够帮助我们更科学地为PCOS患者服务。


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